Сигнифор раствор для инъекций 0,6мг/мл 1мл №60

Действующее вещество

Пасиреотид* (Pasireotide*)

ATX

H01CB05 Пасиреотид

Владелец РУ

Новартис Фарма

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Фармакологическая группа

Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

Характеристика

Синтетический аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид.

Фармакология

Фармакодинамика

Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (подавляют секрецию гормона роста), пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR - human somatostatin receptor): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.

Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в т.ч. АКТГ , при болезни Иценко-Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.

Исследования in vitro показали, что клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, удаленной у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, экспрессируют большое количество SSTR 5, в то время как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве. Пасиреотид связывается с SSTR-рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ . Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к SSTR 5, обусловливает возможность применения пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 мес показал снижение средней суточной концентрации кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение сАД и дАД , ИМТ и концентрации общего Хс . Кроме того, на фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики: гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины.

Метаболизм глюкозы

При применении пасериотида в дозе 0,6 и 0,9 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев было отмечено развитие гипергликемии со значительным снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (например ГПП-1 и ГИП). Пасиреотид не влиял на чувствительность тканей к инсулину. В другом исследовании у здоровых добровольцев влияние пасиреотида на концентрацию глюкозы в крови изучали, сравнивая группы участников исследования, получавших пасиреотид в монотерапии или в комбинации с гипогликемическим ЛС (метформин, натеглинид, вилдаглиптин или лираглутид соответственно; препараты инсулина не были включены в исследование) на протяжении 7 дней. Гипогликемические ЛС из группы агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 были наиболее эффективны для лечения гипергликемии, ассоциированной с применением пасиреотида.

Влияние на электрофизиологию сердца

Эффект пасиреотида на длину интервала QT оценивали в двух открытых контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что пасиреотид влияет на интервал QTc , причем максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения пасиреотида. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение ЧСС; в случае применения пасиреотида в дозе 0,6 мг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (−10,39 мин−1), а в случае применения пасиреотида в дозе 1,95 мг 2 раза в сутки — через 0,5 ч (−14,91 мин−1). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.

Удлинение интервала QT при применении пасериотида не опосредовано влиянием препарата на калиевые каналы сердца человека, кодируемые геном hERG (human ether-a-go-go-related gene). Эффект пасиреотида на процесс восстановления сердца оценивался при 24-часовом ЭКГ-мониторинге с целью определения его способности увеличивать риск возникновения аритмии.

Отмечено существенное улучшение параметров восстановления сердца при применении пасиреотида на фоне существующего удлинения интервала QT , что указывает на то, что обусловленное применением пасиреотида удлинение интервала QT не ассоциировано с риском развития аритмии. Количественный анализ морфологических параметров Т-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной однородности процесса реполяризации сердца.

Фармакокинетика

Всасывание
У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и Tmax в плазме крови составляет 0,25–0,5 ч. Cmax и AUC приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились.

Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид показывает большой кажущийся объем распределения (Vz/F>100 л). Распределение между кровью и плазмой не зависит от концентрации, пасиреотид преимущественно распределяется в плазме (91%). Пасиреотид умеренно связывается с белками плазмы (88%), причем связывание не зависит от концентрации.

Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего, является субстратом P-gp . Ожидается, что влияние P-gp на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. Пасиреотид не является субстратом BCRP, ОСТ1 (транспортера органических катионов 1) или ОАТР (органических полипептидов — транспортеров анионов) 1В1, 1В3, 2В1.

Метаболизм

Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале в основном в неизмененном виде.

Выведение

Пасиреотид выводится главным образом через кишечник и в небольших количествах почками. Было показано, что (55,9±6,63)% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в т.ч. (48,3±8,16)% — через кишечник и (7,63±2,03)% — почками. Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет приблизительно 7,6 и 3,8 л/ч соответственно.

При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0,05 до 0,6 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев и 0,3–1,2 мг 2 раза в день у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Рассчитанный эффективный Т1/2 у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0,05, 0,2 и 0,6 мг в день).

Популяционный анализ показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на фармакокинетические параметры пасиреотида.

Особые категории пациентов

Пациенты в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность пасиреотида у пациентов <18 лет не установлена.

Пациенты >65 лет. Данные анализа применения пасиреотида у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга >65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность его применения в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.

Нарушение функции почек. В данной группе пациентов отдельных клинических исследований не проводилось. Однако, т.к. в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным.

Нарушение функции печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) при применении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60 и 79%, Сmax — на 67 и 69%, a CL/F снижался на 37 и 44% соответственно.

Показания к применению

Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к пасиреотиду; тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью); возраст до 18 лет; период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет; заболевания сердца и/или факторы риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, AV-блокада высокой степени, ХСН (III или IV класс по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT); одновременное применение антиаритмических или других ЛС, ведущих к удлинению интервала QT; гипокалиемия и/или гипомагниемия; нарушение функции печени; беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Применение пасиреотида при беременности не изучалось. В исследованиях на животных показано, что пасиреотид может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Пасиреотид следует применять при беременности лишь в крайних случаях, если потенциальная польза превышает возможный риск.

В исследованиях пасиреотида у животных при его п/к введении показано, что он проникает в молоко лактирующих животных.

Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Поскольку риск для ребенка, получающего пасиреотид с грудным молоком, исключить нельзя, в период грудного вскармливания применение пасиреотида противопоказано.

Способ применения и дозы

П/к, взрослым, рекомендуемая начальная доза — 0,9 мг 2 раза в день; пациентам с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом — 0,6 мг 2 раза в день, пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) — 0,3 мг 2 раза в сутки.

Побочные действия

В клинических исследованиях II и III фазы пасиреотид получал 201 пациент с болезнью Иценко-Кушинга. За исключением случаев развития гипокортицизма и более тяжелой степени гипергликемии, профиль безопасности пасиреотида существенно не отличается от других аналогов соматостатина.

Большинство нежелательных явлений степени тяжести 3 и 4 были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми (частота >10%) были диарея, тошнота, боль в животе, холелитиаз, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c ). Летальных исходов в ходе исследования не было.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.

Со стороны эндокринной системы: часто — надпочечниковая недостаточность.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; часто — сахарный диабет типа 2, снижение аппетита.

Со стороны сердца: часто — синусовая брадикардия, удлинение интервала QT .

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотония.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, боль в животе, тошнота; часто — рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакция в месте введения, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение HbA1c; часто — повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, AЛT.

Взаимодействие

Пасиреотид в умеренной степени связывается с белками плазмы, лишь в небольшой степени подвергается метаболизму. Пасиреотид является субстратом P-gp , но не ингибитором или индуктором P-gp . Нет данных, позволяющих предполагать, что в терапевтических концентрациях пасиреотид является:

- субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома Р450;

- субстратом BCRP, ОСТ1 или ОАТР1В1, 1ВЗ, 2В1;

- ингибитором УДФ-ГТ1A1, белков-переносчиков ОАТ1 или ОАТЗ, ОАТР1В1 или 1ВЗ, ОСТ1 или ОСТ2, P-gp , BCRP, белка-переносчика MRP2 или ВSEP (экспортирующей помпы желчных кислот).

В исследовании влияния ингибитора P-gp на фармакокинетику пасиреотида, при его п/к введении одновременно с применением верапамила, у здоровых добровольцев не отмечено изменение показателей биодоступности пасиреотида.

Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида. Существует риск увеличения Сmах пасиреотида при одновременном применении с ингибиторами P-gp (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин), клинического подтверждения данного эффекта нет.

Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих ЛС. Немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции СТГ) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные не позволяют исключить подобный эффект и у пасиреотида. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с ЛС, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин).

В исследовании на собаках показано, что пасиреотид снижает концентрацию циклоспорина в крови за счет уменьшения всасывания последнего в кишечнике. Имеет ли место подобное взаимодействие у человека, неизвестно. В этой связи, в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.

Немногочисленные данные для других аналогов соматостатина позволяют предположить, что в случае применения пасиреотида одновременно с бромокриптином биодоступность последнего увеличивается.

Лекарственные средства, влияющие на интервал QT . Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими и другими ЛС, способными удлинять интервал QT: антиаритмические ЛС (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные ЛС (эритромицин для в/в применения, кларитромицин, моксифлоксацин), отдельные антипсихотические ЛС (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные ЛС (хлорохин, галофантрин, лумефантрин), некоторые противогрибковые ЛС (кетоконазол).

Рекомендуется также контролировать ЧСС у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и ЛС, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), БКК (верапамил, дилтиазем, бепридил) и антиаритмические ЛС.

Инсулин и пероральные гипогликемические ЛС. Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных ЛС после начала лечения пасиреотидом.

Влияние других ЛС на пасиреотид

ЛС, пролонгирующие интервал QT . Совместное применение ЛС, пролонгирующих интервал QT , и пасиреотида может оказать аддитивный эффект на пролонгацию интервала QT . Следует соблюдать осторожность при совместном применении пасиреотида и ЛС, пролонгирующих интервал QT (см. «Меры предосторожности»).

Влияние пасиреотида на другие ЛС

Циклоспорин. Совместное применение циклоспорина и пасиреотида может уменьшить относительную биодоступность циклоспорина, и вследствие этого может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для поддержания его терапевтического уровня.

Бромокриптин. Совместное применение аналогов соматостатина и бромокриптина может увеличить уровень бромокриптина в крови. Может потребоваться уменьшение дозы бромокриптина.

Передозировка

У пациентов, получавших пасиреотид п/к, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочного явления часто отмечалась диарея.

В случае передозировки пасиреотида следует, основываясь на состоянии пациента, начать соответствующее симптоматическое лечение и проводить его до разрешения симптомов.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.